發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2020年11月26日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號(hào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心通告2020年第45號(hào)
施行日期2020年11月26日
效力級(jí)別部門規(guī)范性文件
為指導(dǎo)我國(guó)GnRH激動(dòng)劑用于晚期前列腺癌的臨床研發(fā)，提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《GnRH激動(dòng)劑用于晚期前列腺癌臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
2020年11月26日
附件：
GnRH激動(dòng)劑用于晚期前列腺癌臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則
一、 概述
前列腺癌是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率位居男性惡性腫瘤的第二位，死亡率位居第五位1。中國(guó)前列腺癌的發(fā)病率低于西方國(guó)家，但近年來呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。根據(jù)國(guó)家癌癥中心的數(shù)據(jù)，2015年的發(fā)病率為10.23/10萬，死亡率為4.36/10萬，其中多數(shù)前列腺癌患者就診時(shí)已處于晚期，預(yù)后較差，亟需有效的治療手段2。
前列腺癌的疾病進(jìn)程主要依賴于雄激素信號(hào)通路，雄激素去勢(shì)治療（Androgen Deprivation Therapy，ADT）是前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一。GnRH（Gonadotropin-Releasing Hormone）激動(dòng)劑是去勢(shì)治療的重要手段，在臨床中廣泛應(yīng)用3。目前GnRH激動(dòng)劑已有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等相繼獲得批準(zhǔn)。隨著前列腺癌長(zhǎng)期給藥的臨床需求，企業(yè)相繼研發(fā)了多種長(zhǎng)效劑型，包括緩釋微球、植入劑等，減少了給藥次數(shù)，更便于臨床的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)有多家企業(yè)的同類產(chǎn)品處于臨床研發(fā)中。
由于GnRH激動(dòng)劑的作用機(jī)制獨(dú)特，在前列腺癌適應(yīng)癥中的臨床研究設(shè)計(jì)和有效性評(píng)價(jià)終點(diǎn)與其他藥物有所不同，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則尚不能涵蓋。本指導(dǎo)原則針對(duì)我國(guó)在研的GnRH激動(dòng)劑晚期前列腺癌適應(yīng)癥的臨床研究設(shè)計(jì)提出建議，供申請(qǐng)人和研究者參考。本技術(shù)指導(dǎo)原則不涵蓋GnRH抑制劑的臨床研究設(shè)計(jì)。
應(yīng)用本技術(shù)指導(dǎo)原則時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他國(guó)內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
二、 整體考慮
（一）有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)
前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤，GnRH激動(dòng)劑的目標(biāo)是抑制血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平，進(jìn)而延緩疾病進(jìn)程，因此血清睪酮水平是該類產(chǎn)品有效性評(píng)價(jià)的直接的、可靠的替代指標(biāo)，目前已廣泛被各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)采納并用于多個(gè)產(chǎn)品的上市批準(zhǔn)4,5。
（二）藥代和藥效關(guān)系
在生理狀態(tài)下，人體下丘腦釋放GnRH，刺激垂體前葉釋放促黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）和卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）。LH進(jìn)一步刺激睪丸中的精原細(xì)胞（Leydig cells）產(chǎn)生睪酮。GnRH激動(dòng)劑是化學(xué)合成的多肽，結(jié)構(gòu)和生理狀態(tài)的GnRH相似，但與受體的親和力顯著增加，并且不易被酶降解，如戈舍瑞林和受體的親和力比生理的GnRH約高100倍。當(dāng)高濃度的GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)期持續(xù)給藥時(shí)，將刺激LH的水平及睪酮水平急劇增加，導(dǎo)致垂體上受體數(shù)目下調(diào)和受體脫敏，從而降低LH的分泌及睪酮水平，達(dá)到生物化學(xué)去勢(shì)的目的6。
由于GnRH激動(dòng)劑特殊的作用機(jī)制，GnRH受體下調(diào)/脫敏后低劑量GnRH激動(dòng)劑即可維持去勢(shì)的水平，藥物濃度的波動(dòng)不一定會(huì)導(dǎo)致睪酮水平的變化，因而藥物的藥代和藥效（Pharmacokinetic and Pharmacodynamic，PK/PD）呈非線性關(guān)系。
（三）基于注冊(cè)分類的考慮
1.創(chuàng)新藥
積極鼓勵(lì)申請(qǐng)人針對(duì)現(xiàn)有GnRH激動(dòng)劑未能解決的臨床問題開展研發(fā)。對(duì)于新的活性成份的產(chǎn)品，需按照創(chuàng)新藥研發(fā)的一般要求完成系統(tǒng)的藥學(xué)、臨床前及臨床研究。劑量探索階段充分評(píng)估產(chǎn)品的PK、PD特征，確定產(chǎn)品的給藥劑量及給藥周期，有效性評(píng)價(jià)可采用PD指標(biāo)。
2.改良型新藥
對(duì)于活性成份和已上市產(chǎn)品相同的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑等進(jìn)行優(yōu)化，擬按照改良型新藥申報(bào)的品種，和同類產(chǎn)品相比應(yīng)體現(xiàn)出明確的臨床優(yōu)勢(shì)。例如長(zhǎng)效GnRH激動(dòng)劑在保證療效一致的前提下能夠顯著降低治療頻率，減少注射部位不良反應(yīng)，改善患者的依從性。考慮給藥的便捷性，減少肌肉注射潛在的神經(jīng)損傷等不良反應(yīng)，鼓勵(lì)采用皮下注射的給藥途徑。改良型新藥在早期研發(fā)階段應(yīng)充分評(píng)估各種變更對(duì)于PK/PD的影響，進(jìn)而確定關(guān)鍵研究的劑量和給藥周期?；诋a(chǎn)品變更的特點(diǎn)可考慮采用單臂研究或隨機(jī)對(duì)照研究，建議在關(guān)鍵研究開展前與技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)進(jìn)一步討論。
3.仿制藥
具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量，擬按照仿制藥研發(fā)的產(chǎn)品，應(yīng)和原研產(chǎn)品開展以PK為指標(biāo)的BE研究。
三、 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
1.研究設(shè)計(jì)
由于GnRH激動(dòng)劑在晚期前列腺癌中的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)明確，即考察血清的睪酮水平達(dá)到去勢(shì)的程度，可采用單臂研究設(shè)計(jì)。如果采用隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)，可考慮與陽性藥物對(duì)照，評(píng)估試驗(yàn)藥物對(duì)比參照藥的非劣效研究設(shè)計(jì)。
2.主要終點(diǎn)
血清睪酮的持續(xù)去勢(shì)率是目前廣泛接受的替代終點(diǎn)，定義為在研究治療期間從第28天至研究周期末達(dá)到睪酮抑制至去勢(shì)水平的累積概率。血清睪酮抑制到去勢(shì)濃度一般定義為≤50ng/dL（1.735nmol/L）。推薦使用Kaplan-Meier法進(jìn)行估算。臨床研究終點(diǎn)評(píng)估應(yīng)關(guān)注第28天、后續(xù)給藥（非首次給藥）以及給藥期間的睪酮去勢(shì)水平，考察首次給藥能否達(dá)到去勢(shì)、以及后續(xù)給藥、治療期間去勢(shì)水平的維持情況。單臂研究設(shè)計(jì)中睪酮持續(xù)維持在去勢(shì)水平的累積概率95%置信區(qū)間的下限須≥90%。如采用隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)為睪酮持續(xù)維持在去勢(shì)水平的累積概率差異的95%置信區(qū)間的下限須≥-10%。
3.次要終點(diǎn)：
顯著去勢(shì)率：臨床研究中應(yīng)提供顯著去勢(shì)率，即血清睪酮濃度≤ 20ng/dL（0.7 nmol/L）的數(shù)據(jù)。
?“急-慢性（acute-on-chronic）”現(xiàn)象，建議所有的受試者在第2~3次給藥的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)（例如1小時(shí)、4小時(shí)、第3天、第7天）采集標(biāo)本，評(píng)估該現(xiàn)象發(fā)生的比例及持續(xù)時(shí)間。
?描述對(duì)PSA的影響，包括PSA應(yīng)答率、至PSA進(jìn)展時(shí)間等。
?評(píng)估對(duì)內(nèi)分泌藥效學(xué)指標(biāo)的影響，如LH的水平。
?建議收集基線期及臨床研究過程中患者的影像資料及腫瘤大小的評(píng)估數(shù)據(jù)。
4.給藥周期
對(duì)于一個(gè)月周期制劑，建議至少評(píng)估3-4次給藥的有效性數(shù)據(jù)，對(duì)于更長(zhǎng)時(shí)效的GnRH激動(dòng)劑，至少收集2次給藥周期的有效性數(shù)據(jù)。
5.PK采樣
臨床研究中收集患者重復(fù)給藥下的PK參數(shù)，如血漿峰濃度（Cmax）、從時(shí)間0至給藥間隔結(jié)束的濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-t）、血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等指標(biāo)，進(jìn)一步評(píng)估產(chǎn)品的PK特征，暴露量與血清睪酮之間的關(guān)系。
6.入組人群
建議篩選訪視時(shí)血清睪酮≥ 150 ng/dL（1.50 ng/mL或5.2 nmol/L）。由于GnRH激動(dòng)劑的作用機(jī)制，在首次給藥早期由于LH及睪酮激增，患者會(huì)出現(xiàn)“腫瘤閃爍”（Tumor Flare）多種癥狀，如腫瘤增大、骨痛、尿路梗阻等，而這些不良反應(yīng)將難以在早期患者中出現(xiàn)。建議盡可能入組晚期前列腺癌受試者，以期待更全面的反應(yīng)產(chǎn)品的安全性特征。同時(shí)根據(jù)臨床試驗(yàn)給藥周期時(shí)間，對(duì)既往接受GnRH激動(dòng)劑的時(shí)間及末次給藥時(shí)間予以限定。收集充分的患者的基線期數(shù)據(jù)，包括既往診斷、疾病狀況及治療情況等。
7.睪酮檢測(cè)
睪酮檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)反映產(chǎn)品對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的持續(xù)抑制。首次給藥的一個(gè)月內(nèi)樣本采集點(diǎn)應(yīng)覆蓋睪酮激增的過程及達(dá)到去勢(shì)的時(shí)間點(diǎn)。建議第2-3次給藥時(shí)增加采樣點(diǎn)反映“急-慢性”給藥周期的中間時(shí)間，并增加采樣點(diǎn)反映去勢(shì)的維持狀況。申辦方應(yīng)采用中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評(píng)估，并建立可靠的睪酮檢測(cè)方法，滿足穩(wěn)定、精確、特異性及敏感性的要求，保證主要研究終點(diǎn)評(píng)價(jià)的穩(wěn)健性。
8.合并治療
在制定臨床研究方案時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估合并治療對(duì)于血清睪酮的影響，避免對(duì)主要終點(diǎn)造成影響。建議在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)列出禁用藥情況。臨床研究中需全面收集合并用藥的信息。例如雌激素、5-α還原酶抑制劑、CYP17抑制劑等多為禁止使用。為控制睪酮激增時(shí)可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，一代抗雄激素如比卡魯胺多在GnRHa給藥后28天內(nèi)使用?？紤]比卡魯胺可能會(huì)升高睪酮水平，在單臂研究中兩藥聯(lián)合時(shí)應(yīng)考慮給藥時(shí)間，避免影響對(duì)主要終點(diǎn)睪酮水平及次要終點(diǎn)PSA等指標(biāo)的評(píng)價(jià)。
9.安全性信息
臨床研究過程中應(yīng)盡可能收集全面的安全性信息，包括后續(xù)注射給藥后30天內(nèi)，重點(diǎn)關(guān)注該類藥物已知的不良反應(yīng)，如注射部位的反應(yīng)（水腫、疼痛、紅斑等）、心血管事件等，以及晚期患者可能出現(xiàn)的骨痛、脊髓壓迫等。對(duì)于創(chuàng)新藥和改良型新藥，在臨床研發(fā)階段應(yīng)考慮產(chǎn)品整體的安全性數(shù)據(jù)庫，提供充分的藥物暴露數(shù)據(jù)。
四、 總結(jié)
本技術(shù)指導(dǎo)原則旨在闡述藥品技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)當(dāng)前對(duì)GnRH激動(dòng)劑用于晚期前列腺癌臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。本技術(shù)指導(dǎo)原則不能涵蓋GnRH激動(dòng)劑檢測(cè)和評(píng)價(jià)的全部?jī)?nèi)容，鼓勵(lì)研發(fā)從業(yè)者與藥品審評(píng)專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)及時(shí)溝通，持續(xù)完善本技術(shù)指導(dǎo)原則。
五、 參考文獻(xiàn)
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