發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2024年03月01日
時效性現(xiàn)行有效
施行日期2024年03月01日
效力級別部門規(guī)范性文件
一、概述
小兒便秘是兒科臨床常見病證，也是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種之一，又稱“后不利”“大便難”“脾約”“秘結(jié)”等。中醫(yī)學(xué)認為，其發(fā)病多與稟賦不足、乳食不節(jié)或喂養(yǎng)不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。臨床表現(xiàn)為排便次數(shù)減少（每周＜3 次）、糞便堅硬、排出困難及排便疼痛，甚或糞便潴留，可伴大便失禁等。小兒便秘可發(fā)于任何年齡，高發(fā)于排便訓(xùn)練期間，通常與反復(fù)試圖克制排便的行為有關(guān)。臨床上，95%以上的小兒便秘為功能性便秘，只有不足 5%由潛在的器質(zhì)性疾病所致。
本技術(shù)指導(dǎo)原則適用于“中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”（以下簡稱“三結(jié)合” 中藥審評證據(jù)體系）下的小兒便秘中藥新藥研發(fā)，旨在指導(dǎo)申請人在將臨床經(jīng)驗方或醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑開發(fā)為中藥新藥的過程中，基于中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗制定適宜的研發(fā)策略，明確用于支持療效評價的關(guān)鍵信息。鼓勵將真實世界研究、適應(yīng)性設(shè)計、以患者為中心的藥物研發(fā)理念等應(yīng)用于小兒便秘中藥臨床療效評價，探索符合中醫(yī)藥療效特點的兒童用藥臨床評價新工具，如患者報告結(jié)局、觀察者/監(jiān)護者報告結(jié)局等臨床報告結(jié)局指標。
小兒便秘中藥新藥研發(fā)應(yīng)當(dāng)以患者為中心、以臨床價值為導(dǎo)向，基于現(xiàn)階段中醫(yī)藥的臨床診療實際和未被滿足的臨床需求。鼓勵開發(fā)與兒童年齡相適宜的、符合中醫(yī)藥臨床實際的劑型（包括直腸給藥、外用劑型等）和規(guī)格，以滿足不同年齡兒童的用藥需求。鼓勵進行兒童用藥的適口性評價， 提高兒童用藥的依從性，具體可參考《兒童用藥口感設(shè)計與評價的技術(shù)指導(dǎo)原則》。
本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前行業(yè)領(lǐng)域內(nèi)較為一致的認識，申請人也可根據(jù)具體藥物的特點進行有針對性的、體現(xiàn)臨床應(yīng)用實際的臨床研究設(shè)計。隨著學(xué)科進展以及對“三結(jié)合”中藥審評證據(jù)體系認識的不斷完善，本技術(shù)指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容也將隨之調(diào)整與更新。
二、研發(fā)的整體考慮
（一）目標人群
小兒便秘可發(fā)生于任何年齡，但不同年齡段如嬰幼兒、兒童/青少年便秘的病因和臨床特點不盡相同，研發(fā)之初應(yīng)當(dāng)結(jié)合處方的中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗，確定目標人群年齡范圍。年齡段的劃分，可參照國內(nèi)通行的年齡段劃分標準，或基于劑型適宜性、診斷和臨床評價的特殊要求等合理設(shè)置。
（二）臨床定位
中藥新藥的臨床定位可從以下方面進行考慮：
一是解除糞便嵌塞。通過即時應(yīng)用，促進排便，清除滯留在直腸和結(jié)腸中難以排出的堅硬糞塊。
二是改善便秘癥狀。通過短期應(yīng)用，改善排便頻次、糞便性狀以及伴隨癥狀，使患兒排便過程無痛苦。
三是治療兒童功能性便秘。通過持續(xù)應(yīng)用，軟化糞便， 維持排便舒適性，恢復(fù)患兒正常的排便功能，改善生存質(zhì)量， 減少便秘復(fù)發(fā)等。
（三）臨床研究路徑
研發(fā)者應(yīng)當(dāng)重視中醫(yī)藥理論對臨床定位的指導(dǎo)作用，在臨床實踐中持續(xù)收集、整理并合理利用人用經(jīng)驗，以獲得有關(guān)臨床定位、適用人群、用法用量和療程等信息，并基于以上信息開展臨床研究，為研發(fā)決策和注冊申請?zhí)峁┲С中宰C據(jù)。根據(jù)中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗支持情況，確定臨床研究路徑，具體可參考《中藥注冊管理專門規(guī)定》《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)要求。
對于無中醫(yī)藥理論和/或人用經(jīng)驗支持的中藥新藥，可采用藥物研發(fā)的常規(guī)路徑，其臨床試驗設(shè)計也可參考本技術(shù)指導(dǎo)原則。
三、中醫(yī)藥理論
中醫(yī)學(xué)認為，小兒便秘病位在大腸，與脾、胃、肝、腎、肺等臟腑密切相關(guān)。其病因，與先天稟賦不足、喂養(yǎng)不當(dāng)、飲食偏嗜、久坐少動、情志不遂、熱病傷陰、過用發(fā)汗或通下等因素有關(guān)。其病機，或腸腑燥熱內(nèi)結(jié)，或乳食積滯內(nèi)停，或氣機郁滯不通，或氣血陰津虧虛，均可致大腸傳導(dǎo)功能失常。
小兒便秘的臨床辨證主要是辨虛實。實證一般病程較短，多為燥熱內(nèi)結(jié)、乳食積滯、氣機郁滯等所致，糞質(zhì)多干燥堅硬，腹脹、腹痛拒按，治以清熱潤腸、消積導(dǎo)滯、行氣導(dǎo)滯之法。虛證一般病程較長，病情頑固，多為氣血不足， 腸燥津虧所致，表現(xiàn)為大便干結(jié)，或便條較粗，便出艱難， 腹脹不甚，以益氣養(yǎng)血、滋陰潤燥為治法。臨床常見的中醫(yī)證候包括：食積便秘、燥熱便秘、氣滯便秘、陰虛腸燥便秘等。
研究者應(yīng)當(dāng)重視處方的中醫(yī)藥理論對小兒便秘人群特征、臨床定位、用法用量和療程、有效性特點、處方安全性（包括含蒽醌類藥味和使用注意）等方面的指導(dǎo)。
四、人用經(jīng)驗
鼓勵研究者在中醫(yī)兒科臨床實踐中規(guī)范收集、整理并合理利用人用經(jīng)驗，挖掘在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下“臨床有效”的處方使用過程中關(guān)于目標人群、臨床定位、給藥方案等方面的信息；探索處方的初步療效特點、安全性特征和臨床獲益； 研究符合中醫(yī)藥特點的療效評價工具與指標等，為制定相關(guān)研發(fā)策略提供支持。在人用經(jīng)驗收集和整理過程中，臨床方面建議關(guān)注以下內(nèi)容：
通常情況下，較小年齡兒童往往由監(jiān)護人報告疾病相關(guān)信息，年齡較大的兒童和青少年可自行報告。由于不同報告人對信息提供的準確性、詳盡程度不同，人用經(jīng)驗收集時應(yīng)當(dāng)關(guān)注信息來源的可靠性，信息記錄和保存的完整性、可追溯性。鼓勵使用來源于醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)或科研項目等數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)。鼓勵使用電子日志記錄排便相關(guān)信息，如采用電子化設(shè)備等工具（包括手機 APP 等），一方面可以記錄排便情況，減少回憶偏倚；另一方面可以追蹤患兒服藥情況， 提高依從性。
人用經(jīng)驗資料應(yīng)當(dāng)相對完整。與小兒便秘有效性評價相關(guān)的人用經(jīng)驗資料包括人群基本特征（如年齡、是否掌握如廁技能），主治病證相關(guān)情況（如是否滿足功能性便秘的診斷、排便史包括是否有排便克制行為或粗硬糞便阻塞馬桶史, 以及中醫(yī)辨證情況、病程等），干預(yù)措施（包括非藥物干預(yù)如排便訓(xùn)練、飲食生活習(xí)慣的調(diào)整，給藥方法包括用藥方案、劑量、療程、合并治療措施、是否輔助排便），有效性觀測指標（如排便頻次、Bristol 糞便性狀量表、伴發(fā)癥狀如排便時有無疼痛或排便是否費力、排便改善情況及起效時間和持續(xù)時間等），訪視/隨訪情況（是否堅持服藥、是否無效失訪） 等。
與小兒便秘安全性評價相關(guān)的人用經(jīng)驗資料包括收集安全性信息所采取的措施和觀測的指標，暴露的安全性風(fēng)險信號及其預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。
五、臨床試驗
根據(jù)處方的中醫(yī)藥理論特點、目標人群特征和不同的臨床定位，進行相應(yīng)的臨床研究設(shè)計。重點關(guān)注以下問題：
（一）研究設(shè)計
支持注冊的臨床試驗通常采用隨機、雙盲、平行對照設(shè)計?？梢赃x擇安慰劑、極低劑量的試驗藥為對照，或選擇公認有效的藥物如聚乙二醇、乳果糖制劑或開塞露等為陽性對照；也可以通過劑量對照研究評價有效性。
根據(jù)目標人群、臨床定位和療效評價的需要，可考慮將是否掌握如廁技能、是否存在憋便行為等對診斷和療效評價影響較大者，作為隨機分層因素。
（二）受試者選擇
根據(jù)處方特點、臨床定位及療效評價需要，合理設(shè)置入選、排除標準。
1. 入選標準
定位于解除糞便嵌塞者，除滿足糞便嵌塞的診斷要求外，還可以考慮限定其嚴重程度，如是否伴有充溢性大便失禁等。
定位于改善便秘癥狀者，研究對象可不要求必須滿足兒童功能性便秘診斷標準?？筛鶕?jù)處方特點、人用經(jīng)驗提示的人群特征或用藥時機合理設(shè)置入組要求，如在入組標準中限定病程≥2 周，自主排便＜3 次/周，伴有排便困難或排便疼痛或 Bristol 糞便性狀分級為 1 型和 2 型等。
定位于治療兒童功能性便秘者，應(yīng)當(dāng)選擇符合兒童功能性便秘診斷要求者作為研究對象。兒童功能性便秘主要基于典型的病史和體格檢查做出臨床診斷，一般不需要其他理化檢查，建議采用羅馬Ⅳ診斷標準，或小兒便秘診斷標準巴黎共識。
如考慮限定中醫(yī)證候，建議選用較為成熟、公認的證候辨證標準。采用常見證候外的其他中醫(yī)證候或涉及兼夾證者，應(yīng)當(dāng)符合小兒便秘中醫(yī)藥理論并提供相應(yīng)的依據(jù)。
2. 排除標準
通常情況下，建議排除胃腸道器質(zhì)性或全身性疾病所致的小兒便秘，包括：①潛在的器質(zhì)性病因所致的便秘患兒， 如腸梗阻、先天性巨結(jié)腸、囊性纖維化、胃腸道畸形；②與肌肉、骨骼或神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的顯著發(fā)育遲滯進而影響胃腸功能所致的便秘患兒；③繼發(fā)于內(nèi)分泌、代謝、神經(jīng)、組織器官、自身免疫疾病或藥物等因素所致的便秘患兒；④有便秘的報警征象，可能患有導(dǎo)致便秘的潛在疾病的患兒。
對于具有嚴重精神疾病如雙相情感障礙、精神分裂癥或重度抑郁癥等影響療效評價者，臨床試驗中可考慮予以排除。此外，定位于治療兒童功能性便秘的研究，建議排除其他功能性胃腸?。ㄈ绫忝匦湍c易激綜合征）所致的小兒便秘。
3. 退出標準
研究過程中如發(fā)現(xiàn)報警征象或其他嚴重安全性風(fēng)險等， 研究者應(yīng)當(dāng)及時決定該受試者退出試驗。
（三）給藥方案
1. 用法用量和療程
根據(jù)處方的中醫(yī)藥理論和人用經(jīng)驗，結(jié)合臨床定位、入組人群年齡、病程等，確定用藥方案、劑量和療程。
解除糞便嵌塞的研究，應(yīng)當(dāng)中病即止；改善便秘癥狀的研究，療程可為 1～4 周；治療兒童功能性便秘的研究，療程應(yīng)當(dāng)至少 8 周。
2. 合并治療
試驗期間，應(yīng)當(dāng)采取標準的非藥物干預(yù)措施，如輔導(dǎo)家長正確認識排便克制行為的后果，教育患兒定時排便，記錄排便日志，成功排便后給予獎勵措施，攝入日常推薦量的纖維素和液體等，但應(yīng)當(dāng)避免使用其他影響療效評價的非藥物干預(yù)措施，如推拿、針灸、益生菌等。不得使用阿片類（如可待因）、鈣劑、鐵劑、可樂定、抗膽堿藥（如阿托品）、非保鉀利尿劑等可能對便秘有影響的藥物。
臨床試驗期間，對于治療 3 天及以上仍未排便者，研究者可視患兒情況對癥使用補救藥物，如口服瀉藥（如聚乙二醇、乳果糖制劑）或直腸給予開塞露或灌腸劑（如生理鹽水、磷酸鈉鹽、礦物油）等。
（四）有效性評價
目前，對于小兒便秘尚無公認的療效評價標準?，F(xiàn)階段可基于以下考慮進行療效評價：
1. 主要療效指標和評價標準
（1）解除糞便嵌塞的研究，主要療效指標可以為解除成功率/時間?！敖獬晒Α笨啥x為用藥排便后，直腸空虛或者僅存少量糞便，左下腹包塊清除?？捎蓛擅麢z查者通過腹部觸診或直腸指診進行評估。
（2）改善便秘癥狀的研究，主要療效指標可以采用自主排便次數(shù)或基于其定義的“應(yīng)答”率?！皯?yīng)答”可以定義為“每周自主排便≥3 次，且較基線增加至少 1 次”。因患兒可能無法準確描述排空感，通常 1 個小時以內(nèi)的 2 次排便視為 1 次。使用補救藥物后 24 小時之內(nèi)發(fā)生的排便應(yīng)屬于非自主排便。
（3）治療兒童功能性便秘的研究，主要療效指標可以參考羅馬Ⅳ診斷標準制定“治療成功”，如定義為“觀察期內(nèi)治療結(jié)束前最后 4 周中有 3 周（包括最后 1 周），符合不足 2 條羅馬Ⅳ診斷標準”。
此外，對于較小年齡段兒童，除排便次數(shù)外，軟化大便， 確保無痛性排便也是反映臨床獲益的重要方面。鼓勵研究者根據(jù)研究藥物特點和不同年齡段患者需求，借鑒以患者為中心的藥物研發(fā)理念開發(fā)適宜的療效評價工具和評價方法，說明臨床獲益。
2. 次要療效指標
對于較小年齡的兒童，可能難以表述排便不盡感、直腸或肛門堵塞感、治療整體反應(yīng)等與排便相關(guān)的主觀感受，建議根據(jù)目標人群年齡以及藥物的療效特點，選擇適宜的次要指標。
常用的次要療效指標包括：①便秘相關(guān)癥狀，如糞便性狀、排便疼痛、大便失禁次數(shù)（僅針對已掌握如廁技能者）， 排便不盡感、直腸或肛門堵塞感（針對較大年齡兒童或青少年），以及腹痛程度與次數(shù)等；②中醫(yī)證候改善情況；③用藥后第一次自主排便的時間；④補救藥物的使用次數(shù)或輔助排便情況等。
對糞便性狀的評價，可以采用 Bristol 糞便性狀量表。為減少回憶偏倚風(fēng)險，對糞便性狀的評價建議在排便后盡快進行。對于未完成排便訓(xùn)練的嬰幼兒，采用 Bristol 糞便性狀量表評價可能不可靠，鼓勵研究者開發(fā)適宜的、基于監(jiān)護人報告的評價工具。
對于疼痛的評價，可以選擇 Wong-Baker 疼痛評價圖譜、視覺模擬量表（VAS）評分、數(shù)字評定量表（NRS）評分等。
對于小兒便秘中醫(yī)證候療效的評價，研究者可從患者獲益的角度，結(jié)合處方的中醫(yī)藥理論特點進行綜合分析，必要時可制定癥狀體征分級量化標準。
（五）安全性評價
應(yīng)當(dāng)結(jié)合人用經(jīng)驗、非臨床安全性研究結(jié)果及受試人群特點，選擇適宜的安全性評價指標，合理設(shè)置隨訪時點。臨床試驗過程中應(yīng)當(dāng)加強對胃腸道事件（如腹瀉等）的評估和觀察，關(guān)注報警征象，必要時還需增加與生長發(fā)育相關(guān)的指標。
不鼓勵含蒽醌類成份的單味藥物（包括大黃、蘆薈、番瀉葉等）長期、反復(fù)用于小兒便秘的治療。對于處方中蒽醌類成份藥味使用劑量較大或療程較長者，建議關(guān)注國內(nèi)外對蒽醌類藥物的研究進展，結(jié)合處方特點和人用經(jīng)驗提示進行相應(yīng)的研究，加強安全性監(jiān)測。
（六）試驗流程
解除糞便嵌塞的研究，通常無需設(shè)置導(dǎo)入期，觀察期內(nèi)出現(xiàn)“解除成功”可中病即止，結(jié)束觀察。
改善便秘癥狀的研究，可考慮設(shè)置 1 周的導(dǎo)入期，治療觀察期一般 1～4 周，每 1～2 周設(shè)置一個訪視時點?？煽紤]設(shè)計停藥后至少 2 周的隨訪，以觀察停藥后便秘癥狀是否加重。
治療兒童功能性便秘的研究，可設(shè)置 1～2 周的導(dǎo)入期， 進入觀察期前如有糞便嵌塞建議給予解除嵌塞治療。治療觀察期通常至少 8 周。一般每 4 周設(shè)置 1 個訪視時點，并進行至少 4 周的隨訪，以觀察是否復(fù)發(fā)。
為獲取穩(wěn)定、可靠的基線數(shù)據(jù)，對于改善便秘癥狀或治療兒童功能性便秘者，通常建議在臨床試驗中設(shè)置導(dǎo)入期?？紤]到設(shè)置導(dǎo)入期在兒童臨床試驗中存在困難，而臨床實踐中患兒家屬通常對于排便情況的記錄較為關(guān)注，若臨床研究開始前能夠提供患兒排便次數(shù)、糞便性狀等基線數(shù)據(jù)的相關(guān)記錄，并能夠保障數(shù)據(jù)的準確性、可靠性與可溯源性，臨床試驗中也可不設(shè)置導(dǎo)入期。對于需要設(shè)置導(dǎo)入期的，導(dǎo)入期內(nèi)可不用藥，但需進行健康教育等。
（七）試驗的質(zhì)量控制
臨床試驗期間建議充分關(guān)注非藥物治療因素對有效性評價的影響。為提高受試者依從性和數(shù)據(jù)記錄的準確性，鼓勵使用電子化的受試者日志/排便日志。日志卡的填寫需進行培訓(xùn)和一致性評價。
六、與監(jiān)管機構(gòu)的溝通
鼓勵申請人在小兒便秘中藥新藥研發(fā)過程中，針對研發(fā)策略、人用經(jīng)驗研究、臨床研究設(shè)計、療效評價方法和工具等問題，在研發(fā)的關(guān)鍵時點按照相關(guān)程序與監(jiān)管機構(gòu)進行溝通交流。
七、名詞解釋
1. 功能性便秘（Functional Constipation, FC）：又稱習(xí)慣性便秘、單純性便秘，指非全身疾病或腸道疾病所引起的原發(fā)性持續(xù)便秘，以排便次數(shù)減少、排干硬糞便時疼痛、可伴隨大便失禁為主要臨床表現(xiàn)。本病最常見的觸發(fā)因素可能是疼痛或社會因素引起的本能的克制排便。
2. 自主排便（Spontaneous Bowel Movement, SBM）：指排便不是通過使用補救藥物誘導(dǎo)引起。使用補救藥物后 24 小時之內(nèi)發(fā)生的排便均屬于非自主排便。
3. 報警征象（Alarm Signs）：指發(fā)現(xiàn)以下癥狀、體征或診斷線索，如先天性巨結(jié)腸家族史、扁條狀糞便、無肛裂但糞便帶血、發(fā)育停滯、膽汁性嘔吐、嚴重的腹部膨脹、甲狀腺異常、肛門位置異常、肛門反射或提睪反射消失、下肢肌力/張力/反射下降、骶骨淺凹陷、脊柱上有成簇毛發(fā)、臀裂偏位、肛門瘢痕，有助于采取進一步的診斷性檢查來明確其他疾病。
4. 糞便嵌塞（Fecal Impaction）：指直腸或結(jié)腸內(nèi)有大塊堅硬糞塊滯留，難以自主排出，可伴有大便溢出性失禁。
5. 大便失禁（Fecal Incontinence）：指反復(fù)無法控制的糞便排出。嚴重的功能性便秘患兒，因糞便嵌塞，可導(dǎo)致溢出性大便失禁，相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“熱結(jié)旁流證”，可作為滿 4歲或雖不滿 4 歲但已掌握如廁技能患兒的診斷和評價指標之一。
6. 憋便/排便克制（Stool-withholding）：兒童最常見的功能性便秘原因，也是一種臨床動作表現(xiàn)。某種情形下兒童試圖通過收縮盆底和臀部肌肉來延緩排便動作，如在經(jīng)歷過排便疼痛或令人恐懼的排便體驗后。
