發(fā)文機(jī)關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2024年02月08日
時效性現(xiàn)行有效
施行日期2024年02月08日
效力級別部門規(guī)范性文件
一、 概述
微型片劑（Mini-tablets，簡稱微片）直徑通常小于3mm，一般為多單元型制劑。微片具有易吞服、劑量準(zhǔn)確且可靈活調(diào)整劑量等優(yōu)點(diǎn)，可適用于兒童、吞咽困難等患者用藥。
根據(jù)臨床用藥需求，微片可開發(fā)成速釋、緩釋、腸溶微片等。微片可充填于膠囊中或灌裝于袋、瓶內(nèi)，根據(jù)需要可配置計數(shù)器以準(zhǔn)確計量給藥的微片數(shù)量。
本指導(dǎo)原則適用于新藥和仿制藥的藥學(xué)研究，重點(diǎn)闡述處方工藝開發(fā)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究等方面研究的技術(shù)要求。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知，不具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。
二、 總體考慮
申請人應(yīng)根據(jù)臨床目標(biāo)人群的用藥需要，合理研究確定微片的單片載藥量和尺寸，便于臨床給藥劑量的調(diào)整、防止患者吞咽時出現(xiàn)嗆咳、咀嚼導(dǎo)致破碎等風(fēng)險。微片尺寸包括直徑和厚度等，直徑厚度比通常為1；為避免患者咀嚼破壞微片結(jié)構(gòu)改變藥物溶出行為，建議微片直徑更小。同時申請人應(yīng)遵循《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》、《兒童用藥口感設(shè)計與評價的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、ICH Q8等相關(guān)技術(shù)要求，選擇適合臨床目標(biāo)人群的輔料種類及用量，合理設(shè)計生產(chǎn)工藝，研究確定有效的過程控制措施、制定合理的控制策略。
三、 處方及生產(chǎn)工藝
（一）處方研究
基于劑型特點(diǎn)和臨床治療需求，輔料選擇時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注影響輔料流動性、可壓性等功能性指標(biāo)，同時參照《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》等指導(dǎo)原則選擇適合臨床目標(biāo)人群的輔料種類和用量。還需關(guān)注原料藥的晶型/晶癖、密度、粒度及粒度分布等影響流動性的指標(biāo)。
按照ICH Q8等技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)設(shè)計實(shí)驗(yàn)。處方研究中需關(guān)注混合物料的流動性、填充性、可壓性（需關(guān)注低壓力下成片的可行性），通過研究確定合理處方，明確原輔料關(guān)鍵理化特性，制定合理的控制策略。
對于需要提高適口性、改變藥物的溶出行為或基于生產(chǎn)等需要，可對微片進(jìn)行包衣。
（二）生產(chǎn)工藝
微片的生產(chǎn)流程同普通片劑，通常采用粉末直接壓片、濕法制粒壓片、干法制粒壓片等生產(chǎn)工藝。微片生產(chǎn)和質(zhì)量控制方面較普通片劑有更多的要求，應(yīng)通過研究建立良好控制微片質(zhì)量的工藝控制要求，混合工序應(yīng)關(guān)注混合物料的流動性和可壓性；壓片工序是微片與普通片區(qū)別最大的操作單元，微片單個沖頭上含多個沖針，在工藝設(shè)計時需重點(diǎn)考慮壓片機(jī)的精度、穩(wěn)定性等性能，選擇適合的沖模的材質(zhì)及質(zhì)量；微片充填工序需關(guān)注微片重量、充填粒數(shù)的準(zhǔn)確性。
申請人應(yīng)根據(jù)制劑特性，基于已有的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、知識，按照ICHQ8等技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行工藝研究，確定關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、工藝參數(shù)及其可接受范圍，建立合理的工藝控制措施和關(guān)鍵中間產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
2.1 混合/制粒采用粉末直接壓片工藝，根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)建議對例如混合工序的加料順序、混合速度與混合時間或總混合轉(zhuǎn)數(shù)等參數(shù)進(jìn)行研究。在工藝開發(fā)階段根據(jù)分析方法的靈敏度、取樣裝置的適用性，選擇盡可能少的取樣量考察混合均勻度，積累數(shù)據(jù)，根據(jù)工藝研究、工藝驗(yàn)證等研究驗(yàn)證數(shù)據(jù)確定合理的商業(yè)化生產(chǎn)混合均勻度取樣量。在工藝驗(yàn)證階段，混合均勻度應(yīng)增加取樣點(diǎn)數(shù)量。
采用制粒壓片工藝，根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)建議對例如制粒工序的制粒參數(shù)、篩分工序的目數(shù)、混合工序的加料順序、混合速度及時間等參數(shù)進(jìn)行研究。混合均勻度要求同粉末直接壓片工藝。根據(jù)質(zhì)量控制需要，建議對不同粒度范圍中間產(chǎn)品的藥物含量進(jìn)行研究，基于后續(xù)生產(chǎn)步驟的質(zhì)量控制建立合理的控制策略。
中間產(chǎn)品需具有符合微片壓片要求的流動性和粒度。流動性通常采用休止角/卡爾指數(shù)等進(jìn)行評價。
2.2 壓片
壓片模具是壓片工序關(guān)鍵部件，由于微型片劑的直徑通常小于3毫米，建議壓片模具的選擇關(guān)注以下內(nèi)容：1）沖?；《龋何⑵耐庥^包括平面型、平面斜邊、平面弧邊，和雙凸面型。平面斜邊和平面弧邊為微片常見外形，可承受更高的額定壓力。2）精度：需嚴(yán)格控制精度（精確至微米）以確保沖針與中模沖孔的準(zhǔn)確對位。3）材質(zhì)：一般選用硬度高的材質(zhì)，如6CrW2Si（6鉻鎢2硅）。4）組合方式：分為整體型和組裝型，其中整體型沖針破損后無法更換，整個沖模無法繼續(xù)使用；組裝型可以更換受損沖針，具有靈活性，且沖桿和螺旋頭為組合結(jié)構(gòu)，可以有效防止卡頓，壓片時受力更均勻，減少沖頭磨損和片重波動。組裝型沖針又可分為銷固定型、外嵌型和內(nèi)嵌型，其中內(nèi)嵌型易拆裝，可快速更換沖針。5）壓片模具組裝：需要關(guān)注壓片機(jī)組裝過程的規(guī)范性、生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的沖頭與模圈受損現(xiàn)象，建議制訂嚴(yán)格的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)收程序和維護(hù)保養(yǎng)規(guī)劃。6）生產(chǎn)中的監(jiān)控：沖針數(shù)量多且細(xì)，出現(xiàn)磨損或斷裂的風(fēng)險高，為避免損壞，應(yīng)有嚴(yán)格的加工強(qiáng)度、精確度、機(jī)械穩(wěn)定性。需要特別關(guān)注沖針受損情況，可通過壓片壓力或微片硬度的波動、微片或沖針外觀的變化進(jìn)行監(jiān)測，或采用金屬檢測器等進(jìn)行檢查。
在工藝研究和驗(yàn)證階段，應(yīng)制定合理的過程控制，可以基于模具沖針數(shù)量、壓片生產(chǎn)的時間，確定合理的取樣頻率和取樣數(shù)量。
微片的重量差異可直接影響含量均勻度和給藥劑量的準(zhǔn)確性，通常單粒重量差異應(yīng)不超過15%，限度范圍需依據(jù)臨床用藥需求和質(zhì)量控制的需要合理設(shè)定。
2.3 包衣工藝
微片包衣工藝包括流化床包衣和鍋包衣，需科學(xué)設(shè)計實(shí)驗(yàn)，根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)確定例如包衣工藝的進(jìn)風(fēng)溫度和霧化氣壓、產(chǎn)品溫度、噴液速率、進(jìn)風(fēng)量、包衣增重等參數(shù)。
2.4 充填工藝
微片充填的計數(shù)主要為在線控制，通常采用計量盤+激光數(shù)粒、計量盤+集成攝像計數(shù)等方式，采用有效手段控制充填工序的微片充填誤差。根據(jù)臨床單次給藥劑量的需要，選擇膠囊、鋁塑復(fù)合袋等進(jìn)行充填；對于多劑量給藥的制劑，可選擇瓶裝，并采用自動計數(shù)裝置或手動計數(shù)裝置，關(guān)注計數(shù)的準(zhǔn)確性。最終制劑應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量控制要求的規(guī)定。
2.5 批量
微片充填于膠囊、鋁塑復(fù)合袋等的，批量按最終成品數(shù)量計，可參照《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求》。
四、 質(zhì)量研究與質(zhì)量控制
微片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括但不限于性狀、重量差異、含量、含量均勻度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)及微生物限度等，按照化學(xué)藥品質(zhì)量控制相關(guān)指導(dǎo)原則開展研究。
通常以單個制劑單元或單次服用的最小劑量（二者取其?。┪⑵瑪?shù)作為一個單位進(jìn)行溶出行為、含量均勻度或重量差異研究。由于微片和普通片相比比表面積較大，可能存在與普通片溶出行為不一致的情況。
五、 穩(wěn)定性
按照ICHQ1、《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）》等開展微片穩(wěn)定性研究。對于開啟后需多次使用或多劑量包裝的產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合臨床使用情況、參考相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)。
對于需將微片與軟食、飲料等混合使用的，建議參考相關(guān)技術(shù)要求，使用臨床可能用于輔助給藥的軟食、飲料進(jìn)行相容性研究，考察時間應(yīng)涵蓋臨床給藥時間，考察指標(biāo)應(yīng)包括含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出行為等，根據(jù)研究結(jié)果在說明書中明確制劑在臨床使用中的具體給藥方法。對于研究顯示可能影響生物利用度的，需關(guān)注混合后服用對體內(nèi)生物利用度的影響。
六、 參考文獻(xiàn)
