發(fā)文機關(guān)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
發(fā)文日期2024年02月05日
時效性現(xiàn)行有效
施行日期2024年02月05日
效力級別部門規(guī)范性文件
一、 概述
藥品研制是藥品監(jiān)督管理的源頭。藥品研制活動的合規(guī)性直接影響藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。藥品注冊研發(fā)生產(chǎn)主體（以下簡稱“研發(fā)生產(chǎn)主體”）的合規(guī)信息是研判藥品研制活動合規(guī)風(fēng)險的重要依據(jù)。藥品監(jiān)管機構(gòu)需要基于監(jiān)管科學(xué)的視角，全面掌握研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)信息，準確評估其合規(guī)風(fēng)險，用有限的監(jiān)管檢查資源更加精準科學(xué)地把控注冊環(huán)節(jié)的風(fēng)險。2020年版《藥品注冊管理辦法》正式確立了基于風(fēng)險啟動藥品注冊核查的制度模式，由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）基于風(fēng)險決定是否啟動藥品注冊研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場核查。
本指導(dǎo)原則旨在引導(dǎo)和規(guī)范藥品注冊申請人（以下簡稱“申請人”）及其他研發(fā)生產(chǎn)主體配合做好合規(guī)信息的管理與審查工作，形成合規(guī)信息管理與審查的長效機制，從而加強藥品研制、注冊環(huán)節(jié)的風(fēng)險研判與防控，更好地順應(yīng)藥品審評審批制度改革和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的形勢。
本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機構(gòu)當(dāng)前的觀點和認識，不具有強制性的法律約束力。隨著監(jiān)管工作和認識的深入，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將適時予以修訂完善。
二、 術(shù)語及其定義
本指導(dǎo)原則所稱藥品注冊研發(fā)生產(chǎn)主體，是指參與擬注冊產(chǎn)品的藥學(xué)研制、藥物臨床試驗、藥理毒理學(xué)研究以及藥品生產(chǎn)制造等藥品研制環(huán)節(jié)的相關(guān)單位，包括藥品注冊申請人和受托研發(fā)生產(chǎn)單位。
本指導(dǎo)原則所稱合規(guī)，是指研發(fā)生產(chǎn)主體的藥品研制活動符合法律法規(guī)、監(jiān)管規(guī)定、相關(guān)規(guī)章制度、行業(yè)準則，以及研發(fā)生產(chǎn)主體自身的章程或標準操作規(guī)程等要求。
本指導(dǎo)原則所稱合規(guī)風(fēng)險，是指藥品研制過程中因違規(guī)行為導(dǎo)致藥品研制數(shù)據(jù)的可靠性、藥品質(zhì)量和療效、藥品安全性、受試者安全和權(quán)益及其他可能方面受到不利影響的風(fēng)險。
本指導(dǎo)原則所稱藥品注冊研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)信息（以下簡稱“合規(guī)信息”），是指能夠直接或間接反映其在擬注冊產(chǎn)品的研制過程中合規(guī)性的信息。研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)信息，包括但不限于：
（1）研發(fā)生產(chǎn)主體的基本信息和資質(zhì)證明信息；
（2）在擬注冊產(chǎn)品研制過程中承擔(dān)的主要職責(zé)；
（3）既往接受國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構(gòu)注冊核查和監(jiān)督檢查的情況；
（4）對既往注冊核查、監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)問題的整改情況；
（5）研發(fā)生產(chǎn)主體的質(zhì)量管理體系建設(shè)運行情況等。
三、 藥品研制活動的合規(guī)管理要求
合規(guī)是藥品研制活動應(yīng)遵守的基本要求，研發(fā)生產(chǎn)主體應(yīng)嚴格落實自身主體責(zé)任，保證藥品研制活動依法依規(guī)開展。研發(fā)生產(chǎn)主體要以有效防控合規(guī)風(fēng)險為目的，以提升藥品研制依法合規(guī)水平為導(dǎo)向，建立健全合規(guī)制度、完善管理機制、培育合規(guī)文化，將合規(guī)管理的理念貫穿藥品研制活動全過程，將合規(guī)要求嵌入到藥品研制各領(lǐng)域、各環(huán)節(jié)，通過提升合規(guī)水平促進自身可持續(xù)發(fā)展。
申請人在選擇藥品研發(fā)生產(chǎn)主體進行產(chǎn)品研制時，要結(jié)合產(chǎn)品特性，建立研發(fā)生產(chǎn)主體的選擇和評估標準，對研發(fā)生產(chǎn)主體的軟硬件條件、合規(guī)情況等進行評估。申請人應(yīng)重視研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)情況，優(yōu)先選擇合規(guī)情況好、管理體系完善者進行產(chǎn)品研制。
研發(fā)生產(chǎn)主體要充分掌握研制活動的合規(guī)要求，事先全面識別評估合規(guī)風(fēng)險，進行預(yù)警預(yù)防；事中緊密監(jiān)控、定期檢視研制活動的合規(guī)性；事后對出現(xiàn)的合規(guī)問題深入查找原因，及時整改糾正。倡導(dǎo)研發(fā)生產(chǎn)主體建立自身合規(guī)信息庫，合規(guī)信息庫應(yīng)包含研制活動合規(guī)風(fēng)險的評估情況，并根據(jù)后續(xù)發(fā)現(xiàn)合規(guī)問題的情況對風(fēng)險數(shù)據(jù)進行更新。合規(guī)信息庫有利于研發(fā)生產(chǎn)主體隨時查看自身合規(guī)風(fēng)險分布情況，為后續(xù)風(fēng)險應(yīng)對提供決策依據(jù)。
鼓勵有條件的研發(fā)生產(chǎn)主體結(jié)合自身業(yè)務(wù)特點、合規(guī)風(fēng)險管理重點、人力資源等因素，建立研制相關(guān)的專項合規(guī)管理體系。合規(guī)管理體系與質(zhì)量管理體系、風(fēng)險管理體系等，本質(zhì)都是為保證藥品研制質(zhì)量、降低合規(guī)風(fēng)險而建立的管理措施。研發(fā)生產(chǎn)主體可根據(jù)自身情況，將合規(guī)管理與其他管理工作系統(tǒng)整合為一個有機整體，以強化藥品研制活動的過程管控。
四、 藥品注冊申請合規(guī)信息的收集和提交
本章節(jié)旨在對藥品注冊環(huán)節(jié)合規(guī)信息的收集和提交作出總體要求。
（一）合規(guī)信息的收集
申請人對研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)信息的收集與掌握，有助于其遴選合規(guī)情況良好者開展藥品研制活動、強化藥品研制活動的合規(guī)風(fēng)險防控。申請人收集并提交的合規(guī)信息是藥審中心整合合規(guī)信息的來源之一，為藥品注冊監(jiān)管提供參考依據(jù)。在遞交注冊申請前，申請人應(yīng)與研發(fā)生產(chǎn)主體充分協(xié)商溝通以向其獲取監(jiān)管機構(gòu)要求提交的合規(guī)信息。研發(fā)生產(chǎn)主體在保密允許的情況下向申請人提供相關(guān)信息，并保證所提供信息的真實性、完整性、準確性。申請人有責(zé)任保證所收集信息的保密性，僅用于向監(jiān)管機構(gòu)的提交用途。
（二）合規(guī)信息的內(nèi)容
現(xiàn)階段需申請人提交的合規(guī)信息內(nèi)容已包含在《M4：模塊一行政文件和藥品信息》1.3.6檢查相關(guān)信息或相關(guān)檢查用信息表中，申請人按填表要求提交相關(guān)信息，后續(xù)如有變化以最新要求為準。研發(fā)生產(chǎn)主體和申請人如能提供更為豐富的合規(guī)信息，將有助于監(jiān)管機構(gòu)更加科學(xué)地研判藥品研制和注冊風(fēng)險。以下是藥審中心基于風(fēng)險啟動注冊核查時所關(guān)注合規(guī)信息的一些舉例：
1.藥學(xué)研制與生產(chǎn)相關(guān)合規(guī)信息
1.1 藥學(xué)研制情況基本信息：研究項目名稱、研究單位名稱、研究地址、研究起止日期、研究負責(zé)人、體系認證情況。
1.2 藥品生產(chǎn)情況基本信息：生產(chǎn)單位名稱、生產(chǎn)地址、樣品生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線名稱。
1.3 藥學(xué)生產(chǎn)單位五年內(nèi)接受省級（包括省局委托）及以上藥品GMP符合性檢查、注冊核查、藥品監(jiān)管發(fā)達國家或地區(qū)（如美國、歐盟、日本）監(jiān)管機構(gòu)檢查情況:開展檢查的監(jiān)管機構(gòu)名稱、檢查時間、檢查類型(注冊核查或GMP符合性檢查等)、被檢查品種、檢查結(jié)果概況（含缺陷分類及數(shù)量）、同一生產(chǎn)場地/生產(chǎn)線最新一次整改概況。
1.4 該品種臨床試驗用藥品符合GMP要求的證明或承諾聲明或監(jiān)督檢查情況。
2.藥物臨床試驗相關(guān)合規(guī)信息
2.1 臨床試驗基本信息:試驗名稱（重點關(guān)注在中國境內(nèi)開展的臨床試驗和支持注冊的關(guān)鍵境外試驗，下同）、試驗批件號或備案號、藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記號。
2.2臨床試驗機構(gòu)及研究者基本信息：機構(gòu)名稱、機構(gòu)備案地址、實際研究地址、主要研究者、承擔(dān)研究項目的專業(yè)/科室。
2.3 生物樣本分析檢測機構(gòu)（含中心實驗室）基本信息：機構(gòu)名稱、機構(gòu)地址、實際研究地址、項目負責(zé)人、項目承擔(dān)部門、承擔(dān)的分析檢測項目。
2.4臨床試驗機構(gòu)和生物樣本分析檢測機構(gòu)在試驗開展期間或三年內(nèi)接受我國和藥品監(jiān)管發(fā)達國家或地區(qū)（如美國、歐盟、日本）監(jiān)管機構(gòu)合規(guī)檢查情況：項目承擔(dān)專業(yè)/部門是否接受過注冊核查和監(jiān)督檢查（不限于本項臨床試驗）、開展檢查的監(jiān)管機構(gòu)名稱、檢查時間、檢查類型(注冊核查或監(jiān)督檢查等)、檢查結(jié)果概況、整改概況。
2.5合同研究組織（contract research organization, CRO）、獨立評審委員會（independent review committee, IRC）、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析單位、承擔(dān)部分研究者職責(zé)的合同研究組織（如臨床試驗現(xiàn)場管理組織）等臨床研發(fā)相關(guān)機構(gòu)的基本信息：單位名稱、單位地址、項目負責(zé)人。3.藥理毒理學(xué)研究相關(guān)合規(guī)信息:研究項目名稱、研究單位名稱、單位地址、實際研究地址、研究負責(zé)人、研究承擔(dān)部門、研究開展期間的藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范批準證明或檢查報告等認證情況。
（三）合規(guī)信息的提交對于藥品上市許可申請、藥品生產(chǎn)過程中處方工藝或生產(chǎn)批量發(fā)生重大變更或者新增臨床試驗數(shù)據(jù)的補充申請、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請等可能涉及注冊核查的注冊申請，申請人均應(yīng)在遞交注冊申請前完成研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)信息的收集整理，并通過檢查用信息表在申報資料中提交。申請人應(yīng)保證提交信息與其獲得的研發(fā)生產(chǎn)主體所提供信息的一致性。
隨著信息化工作的推進，藥審中心將探索建立面向申請人的合規(guī)管理信息系統(tǒng)，指導(dǎo)申請人通過信息系統(tǒng)填報申報品種相關(guān)的合規(guī)信息。通過電子化的方式促進合規(guī)信息填報的格式和內(nèi)容進一步統(tǒng)一規(guī)范，以利于信息歸集、關(guān)聯(lián)分析、深化應(yīng)用。填報完成的合規(guī)信息在同一申請人后續(xù)其他品種申報時可直接調(diào)取并予以更新，避免重復(fù)填報。后續(xù)藥審中心將結(jié)合工作實際，探索開發(fā)面向申請人以外的其他研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)信息填報通道，并適時考慮對外公開相關(guān)合規(guī)信息。
五、 藥品監(jiān)管機構(gòu)對合規(guī)信息的管理與審查
藥審中心負責(zé)梳理整合不同渠道來源的合規(guī)信息，對相關(guān)信息進行管理與審查，建立健全研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)信息管理體系，以滿足基于風(fēng)險的核查啟動工作需要。藥審中心有責(zé)任保證申請人所提交合規(guī)信息的保密性。
（一）合規(guī)信息的審查
藥審中心對申請人提交的合規(guī)信息進行審查。如審查認為所提交的合規(guī)信息缺少必要內(nèi)容的，藥審中心可要求申請人補充完善相關(guān)信息。合規(guī)信息的審查與品種受理后的核查啟動合規(guī)風(fēng)險評估同步進行。
（二）研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)管理信息庫的建設(shè)運行
藥審中心建設(shè)研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)管理信息庫（以下簡稱“合規(guī)管理信息庫”），將不同渠道來源的合規(guī)信息梳理、整合、錄入該信息庫，運用信息化手段促進合規(guī)信息管理工作規(guī)范化、標準化。合規(guī)管理信息庫的信息來源，包括但不限于：
（1）研發(fā)生產(chǎn)主體接受注冊核查、監(jiān)督檢查、有因檢查的檢查報告；
（2）國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的通告和公告；
（3）國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構(gòu)發(fā)出的警告信、告誡信、整改情況報告；
（4）由申請人和其他研發(fā)生產(chǎn)主體提供的合規(guī)信息；
（5）國內(nèi)外藥品監(jiān)管合規(guī)相關(guān)數(shù)據(jù)庫；
（6）與其他監(jiān)管機構(gòu)間互聯(lián)互通、共享共用的合規(guī)信息；
（7）可能影響合規(guī)風(fēng)險研判的其他信息。
藥審中心建立合規(guī)管理信息庫的運行使用制度，對信息庫的內(nèi)容及時更新、定期梳理，對錯誤、遺漏信息及時糾正補充，做實合規(guī)信息常態(tài)化動態(tài)管理，實現(xiàn)合規(guī)信息從核查啟動風(fēng)險評估到發(fā)起核查再到核查報告返回的全流程閉環(huán)管理和快捷查詢。對于新發(fā)現(xiàn)的合規(guī)風(fēng)險指標，視核查啟動風(fēng)險評估工作需要納入合規(guī)管理信息庫。
（三）研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素風(fēng)險等級的動態(tài)管理
藥審中心將合規(guī)信息的整合錄入工作嵌入研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)風(fēng)險評估的常規(guī)工作流程，以實現(xiàn)合規(guī)信息管理工作與核查啟動合規(guī)風(fēng)險評估工作的有機融合。當(dāng)收集到新的合規(guī)信息時，需及時重新評估研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)因素風(fēng)險等級。按規(guī)定需調(diào)整風(fēng)險等級的，及時予以調(diào)整，確保合規(guī)風(fēng)險研判的準確性和時效性，為基于風(fēng)險的核查啟動工作提質(zhì)增效。
