發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2021年10月11日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號(hào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心通告2021年第41號(hào)
施行日期2021年10月11日
效力級(jí)別部門規(guī)范性文件
為指導(dǎo)和規(guī)范抗HIV新藥的臨床試驗(yàn)，促進(jìn)創(chuàng)新藥物的研發(fā)，藥審中心制定了《抗HIV感染藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心
2021年10月11日
抗HIV感染藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
人類免疫缺陷病毒（HIV）感染是一種慢性病毒感染，臨床表現(xiàn)可分為急性期、無(wú)癥狀期和艾滋病期。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）是目前治療 HIV 感染的最有效措施，HAART 的應(yīng)用使得 HIV 感染從一種致命性疾病變?yōu)橐环N可以治療的慢性疾病。但 HIV 感染治療仍存在各種問(wèn)題，如需終身治療；在積極治療的情況下預(yù)后有：無(wú)癥狀長(zhǎng)期穩(wěn)定、致殘和死亡等多種情況；相當(dāng)一部分患者因病毒耐藥或藥物不良反應(yīng)等原因?qū)е滤劳?。同時(shí)由于社會(huì)對(duì)感染者的歧視，也常常給感染者帶來(lái)沉重的精神壓力。另外，晚期并發(fā)癥的治療給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)問(wèn)題。目前HIV 感染在全球及我國(guó)的流行情況仍然嚴(yán)峻，我國(guó) HIV 感染疫情整體保持低流行狀態(tài)的同時(shí)，部分地區(qū)流行程度較高，并且存活的感染者和病人數(shù)明顯增多，發(fā)病人數(shù)增加，因而對(duì)臨床治療的需求也在增加。 HAART 是目前治療 HIV 感染的最有效措施。HAART 能將患者體內(nèi)的 HIV 載量控制至現(xiàn)有檢測(cè)方法的定量下限（LLOQ）以下，延緩疾病進(jìn)展，重建機(jī)體的免疫功能，改善HIV 感染患者的預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量，阻斷母嬰傳播，降低患者將 HIV 傳播給他人的風(fēng)險(xiǎn)。隨著研究的深入，新型、高效、安全的抗病毒藥物不斷問(wèn)世，HIV 感染抗病毒治療方案和策略也不斷被優(yōu)化，提高了抗 HIV 感染治療的療效。為指導(dǎo)和規(guī)范抗 HIV 感染新藥的臨床研究，促進(jìn)創(chuàng)新藥物的研發(fā)，制定本指導(dǎo)原則。 本指導(dǎo)原則對(duì)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行了討論，旨在為抗 HIV 感染新藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供一般性的技術(shù)指導(dǎo)和參考。由于此類藥物的臨床治療和臨床試驗(yàn)仍處于探索和發(fā)展階段，本指導(dǎo)原則也會(huì)隨著這些研究的進(jìn)展而不斷修訂和完善。申請(qǐng)人和研究者有創(chuàng)新性的設(shè)計(jì)也可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。 本指導(dǎo)原則主要適用于國(guó)內(nèi)外均未上市抗 HIV 感染的直接抗病毒藥物，包括化學(xué)藥物和治療用生物制品，不適用于抗 HIV 感染的輔助治療藥物和預(yù)防用藥。 本指導(dǎo)原則的使用應(yīng)遵守我國(guó)的相關(guān)法律、法規(guī)和規(guī)章，并與其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則相互參考使用。
二、非臨床藥效學(xué)研究
非臨床藥效學(xué)研究與評(píng)價(jià)是抗 HIV 藥物評(píng)價(jià)的重要組成部分，對(duì)于該類藥物的臨床試驗(yàn)與臨床定位有重要的提示價(jià)值。不同的抗 HIV 藥物作用機(jī)制不同，各有特點(diǎn)，應(yīng)通過(guò)作用機(jī)制研究闡明藥物作用的主要靶點(diǎn)或病毒復(fù)制的階段。體外抗病毒活性研究是說(shuō)明藥物具有抗 HIV 作用的基礎(chǔ)，其主要內(nèi)容包括藥物在不同細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中對(duì) HIV 臨床分離株和實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)株的抗病毒活性測(cè)定、細(xì)胞毒性測(cè)定和治療指數(shù)計(jì)算等。血清蛋白可以結(jié)合并屏蔽很多藥物，從而影響藥物的抗病毒活性。因此建議在不同濃度的人類血清中進(jìn)行藥物的抗病毒活性評(píng)估，并以此推算在 100%的人類血清中的抗病毒活性。目前尚缺乏理想的 HIV 感染動(dòng)物模型，但如果可行，體內(nèi)藥效學(xué)研究對(duì)于進(jìn)一步提示藥物的抗病毒作用是有益的補(bǔ)充。HIV 具有高度的變異性，極易產(chǎn)生耐藥性，耐藥性研究有助于確定藥物的臨床適用范圍。應(yīng)在合適的細(xì)胞模型中對(duì) HIV 在藥物治療下產(chǎn)生耐藥性的能力以及藥物與已上市藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的可能性進(jìn)行評(píng)估。聯(lián)合用藥是目前臨床抗 HIV 治療的基本原則，聯(lián)合用藥的體外藥效學(xué)研究對(duì)抗 HIV 藥物的臨床應(yīng)用配伍有提示作用，應(yīng)視具體情況進(jìn)行此項(xiàng)研究。抗 HIV 藥物非臨床藥效學(xué)研究應(yīng)按照藥物研發(fā)的客觀規(guī)律分階段持續(xù)進(jìn)行，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前提供必要的、足夠的有效性提示信息，在臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用過(guò)程中可能根據(jù)實(shí)際情況和需要進(jìn)行深入研究。非臨床藥效學(xué)研究的具體內(nèi)容及相關(guān)考慮可參考《抗HIV藥物藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。
三、早期臨床研究
（一）首次人體試驗(yàn)和人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 對(duì)于首次人體試驗(yàn)，建議在健康成年人中進(jìn)行單劑量和多劑量遞增試驗(yàn)以評(píng)估藥物的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，一般不在 HIV 感染者中進(jìn)行，以避免由于藥物接觸而產(chǎn)生耐藥性。人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)應(yīng)遵循相關(guān)技術(shù)指南。應(yīng)盡量在上市前開展特殊人群如肝損傷和腎損傷患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
（二）藥物相互作用研究
由于抗 HIV 治療常為聯(lián)合給藥方案，患者需要使用其他多種藥物，因此很大程度上可能發(fā)生具有臨床意義的藥物相互作用。此外，多種抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)發(fā)生潛在的藥物相互作用問(wèn)題（作為受變藥和/或促變藥），這使得抗 HIV 聯(lián)合給藥方案及治療管理變得復(fù)雜。因此必須遵循相關(guān)指南，在早期階段就開展藥物相互作用研究，為在臨床研究和臨床實(shí)踐中合并用藥提供依據(jù)和支持。
上市前，并不要求開展所有適用的藥物相互作用研究。進(jìn)入II、III期臨床試驗(yàn)前，應(yīng)完成擬聯(lián)合用藥方案中各藥物間的藥物相互作用研究。早期研究中，建議優(yōu)先開展 HIV 伴隨感染（例如 HCV 、 HBV 、侵襲性真菌和細(xì)菌感染，包括分枝桿菌?。┲委熡盟幬?、激素類避孕藥物、代謝異常（例如高血脂癥）治療藥物、胃食管反流治療藥物和藥物依賴管理所用藥物的藥物相互作用研究。在這些領(lǐng)域，應(yīng)優(yōu)先研究無(wú)合理替代治療和存在相互作用可能的臨床常用藥物。初始申報(bào)資料應(yīng)包括藥物相互作用研究的完成計(jì)劃。
（三）藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）研究
在獲得體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)、健康受試者的初步安全性和藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，可以考慮進(jìn)行 HIV 感染者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究。在 HIV 感染者中進(jìn)行的 PK/PD 研究，需要充分考慮PK 采樣方式，包括經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)的富集采樣和/或群體藥代動(dòng)力學(xué)的稀疏采樣。通過(guò)開展群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，可以評(píng)價(jià)一些因素對(duì)藥物體內(nèi)暴露的影響，如生理（年齡、性別、體重）、病理（肝腎功能不全、疾病狀態(tài)）以及聯(lián)合用藥等；可通過(guò)模型分析等方法，如構(gòu)建初步的 PK/PD 模型，建立體內(nèi)藥物暴露與抗病毒療效或/和安全性之間的關(guān)系。 對(duì)于構(gòu)建的 PK/PD 關(guān)系應(yīng)在隨后的臨床研究中通過(guò)獲得的研究數(shù)據(jù)不斷完善，以獲得更加可靠的研究結(jié)果，為臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步推進(jìn)提供支持。
（四）概念驗(yàn)證試驗(yàn)
在 HIV 感染者中進(jìn)行的早期藥效學(xué)試驗(yàn)（首次概念驗(yàn)證試驗(yàn)）可以是單劑量或多劑量的試驗(yàn)，具體取決于該化合物的藥理特性。體外藥效學(xué)和健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究可以為研究的劑量和給藥方案選擇提供支持（例如，針對(duì)病毒血漿水平和經(jīng)蛋白質(zhì)結(jié)合率校正的 EC50/95 值進(jìn)行比較，以論證目標(biāo)藥動(dòng)學(xué)指數(shù)以及 HIV 感染者選用的劑量范圍）。療效評(píng)估指標(biāo)為在短期內(nèi) HIV-RNA 水平相比于基線值的降低，可進(jìn)行用藥數(shù)天到 2 周的評(píng)估，評(píng)估的時(shí)長(zhǎng)取決于藥物的種類和細(xì)胞耐藥性數(shù)據(jù)，同時(shí)進(jìn)行短期的安全性評(píng)估。應(yīng)在能評(píng)估藥物療效的前提下，盡量減少單藥治療的周期從而降低產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。建議以 HIV-RNA 水平較基線值的平均變化作為主要終點(diǎn)。早期人體藥效學(xué)試驗(yàn)可以考慮以下設(shè)計(jì)：
? 單藥治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該試驗(yàn)用于 HIV 初治或經(jīng)治無(wú)耐藥患者（對(duì)所有已批準(zhǔn)藥物完全敏感、初治或既往接受過(guò)治療但有充分記錄的治療史且證明無(wú)病毒學(xué)失敗），在多個(gè)劑量水平下比較臨床試驗(yàn)性新藥和安慰劑的療效。試驗(yàn)周期取決于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中預(yù)測(cè)的藥物耐藥屏障。耐藥屏障較低的藥物不適合進(jìn)行單藥治療研究。耐藥屏障較高的藥物可進(jìn)行長(zhǎng)達(dá) 2 周的研究。
? 功能性單藥治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該試驗(yàn)用于部分耐藥或多發(fā)耐藥的患者（對(duì)多種藥物和多種藥物類別耐藥，無(wú)論是否能夠構(gòu)建一種治療方案，將 HIV-RNA 抑制到 LLOQ 以下），在多個(gè)劑量水平下比較臨床試驗(yàn)性新藥和安慰劑的療效。將一種新藥添加到不能產(chǎn)生完全病毒抑制的治療方案中，被稱為功能性單藥治療。功能性單藥治療不適合長(zhǎng)期治療?？稍谥委?2 周或更短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行初步的療效評(píng)估。在最初的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中提示了藥物的療效后，患者可以繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期的開放性治療以評(píng)價(jià)藥物的安全性，應(yīng)答的持久性及耐藥性的產(chǎn)生。試驗(yàn)方案應(yīng)對(duì) 2 周后背景療法的調(diào)整進(jìn)行規(guī)定，以獲得病毒完全抑制的可能性最大化。另外隨機(jī)分配到安慰劑組的患者可以在 2 周后在最優(yōu)化的背景療法基礎(chǔ)上接受臨床試驗(yàn)性新藥的長(zhǎng)期治療。
四、劑量探索研究
通過(guò)早期短程單藥治療的濃度-病毒動(dòng)力學(xué)及濃度-安全性研究，可以初步獲得藥物的有效性和安全性劑量范圍，從而確定劑量探索階段的給藥劑量，一般來(lái)說(shuō)給藥劑量提供的暴露量應(yīng)超過(guò)藥物對(duì)相關(guān) HIV 基因型/亞型經(jīng)蛋白結(jié)合調(diào)整的細(xì)胞培養(yǎng)物 EC50 值的數(shù)倍。然而應(yīng)注意，與核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）的血漿濃度相比，細(xì)胞內(nèi)三磷酸鹽的濃度與藥效學(xué)關(guān)聯(lián)更大。因此需在充分分析病毒學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)后才能開展劑量探索研究。 劑量探索試驗(yàn)的主要目的是進(jìn)行與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，探索完整治療方案下的新藥劑量選擇和給藥方案，獲得不同給藥方案的療效和安全性特征，為療效確證性研究治療方案的選擇提供支持。應(yīng)在能檢測(cè)到不同劑量抗病毒療效差異和耐藥性選擇風(fēng)險(xiǎn)的情況下進(jìn)行聯(lián)合給藥研究，如預(yù)測(cè)在背景治療方案中添加新藥療效優(yōu)于單獨(dú)使用背景治療方案時(shí)可進(jìn)行聯(lián)合給藥研究。建議采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。根據(jù)適應(yīng)癥定位選擇受試者人群，在較高CD4+ 細(xì)胞計(jì)數(shù)的患者中獲得有價(jià)值的療效和安全性數(shù)據(jù)后建議納入重度免疫缺陷的患者或具有癥狀的患者。根據(jù)目標(biāo)人群的不同，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可有所不同。如對(duì)初治或經(jīng)治無(wú)耐藥人群，應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的劑量探索試驗(yàn)，療程至少為 16-24 周，主要終點(diǎn)為 HIV-RNA 水平低于 LLOQ 的患者比例。如為多發(fā)耐藥人群，可進(jìn)行靈活的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可采用更短的療程。
五、確證性研究
（一）研究目的
確證性研究的目的是通過(guò)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，確證新藥的有效性和安全性，為上市注冊(cè)提供充分證據(jù)。
（二）試驗(yàn)設(shè)計(jì)和人群
1. 初治或經(jīng)治無(wú)耐藥患者
首選的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是隨機(jī)、盲法、標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照的非劣效試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)分組，對(duì)照組接受三種藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，試驗(yàn)組則接受新藥替換標(biāo)準(zhǔn)療法中某一種藥物，療程至少 48周。 如果申辦者認(rèn)為無(wú)法在雙盲條件下開展試驗(yàn)，則應(yīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分溝通，尋求監(jiān)管科學(xué)建議。非劣效界值的確定應(yīng)遵循相關(guān)指導(dǎo)原則，采取新的選擇方法應(yīng)進(jìn)行充分的溝通和討論。 轉(zhuǎn)換試驗(yàn)轉(zhuǎn)換試驗(yàn)納入的患者為應(yīng)用初始治療方案病毒完全抑制，隨機(jī)分配受試者繼續(xù)現(xiàn)有治療方案或?qū)⑵洮F(xiàn)有治療方案中的一種（偶爾兩種）藥物更換為研究新藥。由于轉(zhuǎn)換試驗(yàn)無(wú)法評(píng)估藥物/治療方案誘導(dǎo)病毒抑制的能力，只能檢查病毒抑制的維持情況，轉(zhuǎn)換試驗(yàn)應(yīng)在藥物獲得確證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)或已獲批上市的基礎(chǔ)上進(jìn)行，只能支持轉(zhuǎn)換治療的適應(yīng)癥。轉(zhuǎn)換試驗(yàn)中，患者繼續(xù)接受至少 48 周的隨機(jī)分配方案治療，以便嚴(yán)格評(píng)估試驗(yàn)入組時(shí)病毒抑制患者中病毒抑制喪失的情況。
2. 多發(fā)耐藥患者（對(duì)多種藥物或多種藥物類別具有耐藥性且無(wú)法構(gòu)建將 HIV-RNA 抑制到 LLOQ 以下的治療方案） 這一人群往往接受過(guò)大量治療，沒(méi)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照充分描述藥效，無(wú)法定義非劣效界值，在這一人群中非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)通常不可行。
（1）當(dāng)研究藥物為一種新藥時(shí)，應(yīng)在背景治療中添加新藥或安慰劑，進(jìn)行隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的優(yōu)效試驗(yàn)，由于長(zhǎng)時(shí)間使用失敗方案增加了對(duì)新藥或背景藥物耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，可在給藥后 1 周至2 周評(píng)估主要療效指標(biāo)。隨后在優(yōu)化的背景治療基礎(chǔ)上，所有患者接受新藥，在 24 周時(shí)進(jìn)行第二次評(píng)估。
（2）如果同時(shí)有兩種新藥可供研究，可采用析因設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照優(yōu)效試驗(yàn)。在這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，A 和 B 均為新藥，患者可隨機(jī)分配到下列試驗(yàn)組之一：
組 1：已批準(zhǔn)藥物 + A + B
組 2：已批準(zhǔn)藥物 + A
組 3：已批準(zhǔn)藥物 + B
為了證明藥物 A 的療效，組 1 應(yīng)優(yōu)于組 3，而為了證明藥物 B 的療效，組 1 應(yīng)優(yōu)于組 2。
為了證明藥物 A 的療效，組 1 應(yīng)優(yōu)于組 3，而為了證明藥物 B 的療效，組 1 應(yīng)優(yōu)于組 2。
3. 部分耐藥患者（有藥物耐藥性但能夠構(gòu)建一種抑制HIV-RNA 低于 LLOQ 以下的治療方案）
推薦隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥物對(duì)照非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于這一人群，療程 24 至48 周。如果 24 周時(shí)分析結(jié)果顯示新藥療效優(yōu)于已批準(zhǔn)藥物，24 周的研究結(jié)果可用于上市申請(qǐng)。建議使用以前在大型隨機(jī)試驗(yàn)中研究過(guò)的藥物作為對(duì)照，以證明非劣效界值選擇的合理性。 另一種試驗(yàn)設(shè)計(jì)是添加治療優(yōu)效試驗(yàn)，患者隨機(jī)分配接受以下新方案：由已批準(zhǔn)藥物組成的新方案和由已批準(zhǔn)藥物聯(lián)合新藥組成的方案。通?？紤]到患者病史和耐藥性后選擇該方案中的已批準(zhǔn)藥物。兩組患者需要有足夠數(shù)量的藥物來(lái)構(gòu)建一種完全抑制病毒的治療方案。但應(yīng)該注意，如果入組人群中有太多患者具有較多其他治療選擇，特別是藥物療效較好時(shí)，那么在該方案中添加另一種藥物很難顯示出優(yōu)效性。
（三）隨機(jī)、分層和設(shè)盲
推薦進(jìn)行隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)。在開放性試驗(yàn)中，患者知道自己沒(méi)有接受新的治療將更有可能退出試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能難以進(jìn)行設(shè)盲時(shí)，申辦方應(yīng)事先與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。 申辦方應(yīng)考慮根據(jù)重要的基線因素對(duì)患者進(jìn)行分層，包括但不限于以下因素：病毒載量（<100,000 拷貝/毫升或≥100,000 拷貝/毫升）、CD4+ 細(xì)胞計(jì)數(shù)（<200 個(gè)/mm3 或≥200 個(gè)/mm3）。此外，因?yàn)榭赡茉诟呋€病毒載量患者中出現(xiàn)明顯的抗病毒療效差異，因此在初治患者中開展的研究應(yīng)該包括一部分代表性患者，其基線病毒載量≥100,000 拷貝/毫升?；€耐藥性評(píng)分（表型、基因型或總體敏感性）可作為有治療史患者試驗(yàn)的分層因素。
（四）對(duì)照藥的選擇
進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，申辦方選擇的治療方案應(yīng)符合臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)。由于公認(rèn)的 HIV 治療標(biāo)準(zhǔn)在不斷修訂，預(yù)期適當(dāng)?shù)膶?duì)照方案將隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化?？傮w而言，應(yīng)避免將次佳方案作為對(duì)照，影響患者今后的治療選擇。 根據(jù)臨床治療指南推薦的抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案，選擇基礎(chǔ)治療方案或聯(lián)合治療方案，一般至少使用三種陽(yáng)性藥物。通常新藥組和對(duì)照組采用相同的背景治療。對(duì)于初治或經(jīng)治無(wú)耐藥患者的試驗(yàn)，NRTI 新藥可與方案中另外兩個(gè) NRTI 其中的一個(gè)進(jìn)行比較。在現(xiàn)有的優(yōu)選方案中，陽(yáng)性藥物對(duì)照可選用替諾福韋，拉米夫定或恩曲他濱。選擇這些藥物做陽(yáng)性
對(duì)照是因?yàn)椋海?）曾在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中作為對(duì)照，能提供歷史數(shù)據(jù)；（2）獲得了臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可。當(dāng)在非劣效試驗(yàn)中研究 NRTI 時(shí)，第三種藥物應(yīng)選用依非韋倫（EFV）或其他類似的非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），而不應(yīng)選蛋白酶抑制劑（PI）藥物。NRTI 對(duì)基于 EFV 方案的療效能從以往的研究數(shù)據(jù)中合理地估算出來(lái)。這種情況不適用于包含 PI 藥物的方案。
如果新藥和對(duì)照藥背景治療不同（例如分別為替諾福韋/恩曲他濱和阿巴卡韋/拉米夫定），研究開始前應(yīng)經(jīng)過(guò)充分討論溝通并取得共識(shí)，基礎(chǔ)治療方案應(yīng)同時(shí)作為分層因素。在此情況下，必須采用雙盲雙模擬方式以支持雙盲研究設(shè)計(jì)。對(duì)部分耐藥或多發(fā)耐藥的患者，沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。陽(yáng)性對(duì)照藥既取決于研究目標(biāo)人群的基線特征，也取決于陽(yáng)性對(duì)照藥物已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。
（五）有效性終點(diǎn)
1. 主要終點(diǎn)
初治或經(jīng)治無(wú)耐藥患者：使用公認(rèn)的靈敏檢測(cè)方法，48周時(shí) HIV-RNA 水平低于 LLOQ （50 拷貝/毫升）的患者比例。
多發(fā)耐藥患者：在早期時(shí)間點(diǎn)（最長(zhǎng) 2 周），HIV-RNA 較基線下降超過(guò) 0.5 log10 的患者比例。其他終點(diǎn)如較基線降低 1 log10 患者的比例。
部分耐藥患者：48 周時(shí) HIV-RNA 水平低于 LLOQ 的患者比例。如果一種藥物預(yù)期優(yōu)于現(xiàn)有藥物，可采用 24 周的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)效比較。
轉(zhuǎn)換試驗(yàn)：使用公認(rèn)的靈敏檢測(cè)方法，48 周時(shí) HIV-RNA大于或等于 LLOQ 的患者比例。本試驗(yàn)終點(diǎn)側(cè)重于評(píng)價(jià)病毒學(xué)失敗而不是成功。由于在轉(zhuǎn)換試驗(yàn)中，患者的初始 HIV-RNA 水平已經(jīng)被抑制在 LLOQ 以下，因此試驗(yàn)關(guān)注的重點(diǎn)是基線 HIV-RNA 受抑制且轉(zhuǎn)換至新藥或治療方案后失去病毒學(xué)控制的患者比例。
2. 次要終點(diǎn)
包括接受過(guò)治療的患者的病毒載量較基線的平均變化；CD4+ 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的變化。
六、統(tǒng)計(jì)學(xué)注意事項(xiàng)
臨床試驗(yàn)的假設(shè)應(yīng)明確。如果試驗(yàn)有多個(gè)假設(shè)，要考慮由于多重性問(wèn)題導(dǎo)致I類錯(cuò)誤增加而產(chǎn)生的假陽(yáng)性問(wèn)題。 抗 HIV 藥物臨床試驗(yàn)所采用的分析數(shù)據(jù)集包括意向性治療人群（ITT）和修正的意向性治療人群（mITT）。 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康囊约皩?duì)照組的不同，可采用不同的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。非劣效試驗(yàn)中，由于不存在所有研究均通用的非劣效界值，需在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前對(duì)試驗(yàn)的非劣效界值的選取進(jìn)行仔細(xì)研究，可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行商討。非劣效界值的選取可參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指南。在非劣效試驗(yàn)中，可以進(jìn)行非劣效和優(yōu)效性的判斷，首先進(jìn)行非劣效性判斷，若非劣效性成立，可進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)效性判斷，但這一點(diǎn)應(yīng)在方案中預(yù)先說(shuō)明。
主要療效指標(biāo)的分析應(yīng)考慮重要協(xié)變量調(diào)整（如基線HIV-RNA 水平等）。用于分析的協(xié)變量應(yīng)當(dāng)預(yù)先在方案中說(shuō)明。對(duì)于亞組分析，主要療效終點(diǎn)的分析應(yīng)當(dāng)考慮重要的人口學(xué)特征和基線特征，如性別、種族、年齡、區(qū)域、基線 HIV-RNA 病毒載量、CD4+ 細(xì)胞數(shù)、基線耐藥評(píng)分以及合并肝炎感染等因素。亞組分析的目的是評(píng)估不同亞組之間主要療效終點(diǎn)的一致性。對(duì)于不同亞組間的異質(zhì)性結(jié)果，解讀需要謹(jǐn)慎。 對(duì)于臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)的缺失沒(méi)有最優(yōu)的解決方式。當(dāng)患者數(shù)據(jù)缺失無(wú)法避免時(shí)，應(yīng)盡力減少試驗(yàn)中數(shù)據(jù)的缺失，并收集數(shù)據(jù)缺失的原因及患者最終結(jié)局的信息?？梢愿鶕?jù)既往臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)預(yù)判數(shù)據(jù)缺失情況，在方案中預(yù)設(shè)合理的估計(jì)目標(biāo)、伴發(fā)事件及其處理策略、相應(yīng)的敏感性分析方法等以減少缺失值所產(chǎn)生的偏倚。 如果進(jìn)行期中分析，需在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中進(jìn)行說(shuō)明。確證性臨床試驗(yàn)中，采用獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)（IDMC）是合理的，但需說(shuō)明委員會(huì)成員組成、操作流程等詳細(xì)信息。
七、其他注意事項(xiàng)
（一）復(fù)方制劑
固定劑量復(fù)合制劑的臨床開發(fā)應(yīng)遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南要求。復(fù)方中每一組分都應(yīng)具有其聲明的藥效；每一種藥物的劑量選擇應(yīng)有數(shù)據(jù)支持；復(fù)方組成應(yīng)有聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)。 如果復(fù)方制劑中包括全新化合物，則需要針對(duì)新藥開展系統(tǒng)的臨床研究。包括但不限于配比探索、劑量探索等，研發(fā)計(jì)劃應(yīng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行充分的溝通。 如果復(fù)方制劑用于取代臨床治療方案中的聯(lián)合用藥，且此治療方案的安全性和療效均經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)（例如具有一項(xiàng)或多項(xiàng)確證性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)），申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)已獲批制劑的給藥情況，主要進(jìn)行空腹和/或餐后復(fù)方制劑與聯(lián)合藥物給藥的生物等效性研究。
如果擬對(duì)復(fù)方制劑劑量進(jìn)行調(diào)整，可通過(guò)對(duì) PK/PD 研究數(shù)據(jù)進(jìn)行充分分析后，判斷是否需要開展進(jìn)一步的臨床研究，必要時(shí)需與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。 對(duì)于在兒童中使用的復(fù)方制劑，需特別考慮復(fù)方制劑各成份的藥物清除率或生物利用度在年齡/體重方面的差異，也需考慮可滿足劑量調(diào)整的規(guī)格的需求。
（二）耐藥分析
對(duì)抗 HIV 感染藥物的耐藥分析分為基因型耐藥分析和表型耐藥分析。耐藥分析需檢測(cè)所有病毒學(xué)治療失敗的患者，如病毒反彈、無(wú)抗病毒應(yīng)答、抗病毒應(yīng)答不完全，或提前中止治療等。概念驗(yàn)證試驗(yàn)和有效性試驗(yàn)中應(yīng)分析評(píng)估 HIV 對(duì)研究新藥的基因型耐藥情況。對(duì)于觀察到病毒反彈（定義為① HIV-RNA 相對(duì)最低值增加 1 log10；或② HIV-RNA 抑制達(dá)到低于 50 拷貝/毫升水平后 HIV-RNA 升高超過(guò) 400 拷貝/毫升；或③符合其他耐藥標(biāo)準(zhǔn)）的患者，應(yīng)采用基線和治療失敗時(shí)的樣本進(jìn)行表型或基因型的耐藥檢測(cè)。 基因型耐藥分析應(yīng)當(dāng)在初治或經(jīng)治無(wú)耐藥、部分耐藥或
多發(fā)耐藥患者人群試驗(yàn)中的所有患者的基線樣本中進(jìn)行，從而建立一個(gè)有效的背景對(duì)照。此外對(duì)基線樣本進(jìn)行分析，以確定 HIV 基因多態(tài)性與新藥不同抗病毒活性的關(guān)系。對(duì)于在臨床試驗(yàn)中觀察到，但沒(méi)有在非臨床病毒學(xué)試驗(yàn)中識(shí)別和表征的病毒耐藥相關(guān)多態(tài)性，應(yīng)當(dāng)對(duì)其表型進(jìn)行研究。 NRTIs/ NNRTIs/PIs 耐藥檢測(cè)：NRTIs、NNRTIs 和 PIs 是目前我國(guó)最常見的一線抗 HIV 藥物，HIV 對(duì)上述三種藥物產(chǎn)生耐藥，主要體現(xiàn)在 pol 基因 PR 區(qū)和 RT 區(qū)的突變。對(duì)相應(yīng)的基因片段進(jìn)行分析，可獲得病毒株的耐藥情況。RT-PCR是目前常用的檢測(cè)方法。 INIs 耐藥檢測(cè)：整合酶抑制劑（INIs）也已在我國(guó)臨床應(yīng)用（常見藥物為拉替拉韋、多替拉韋和埃替拉韋），了解INIs 耐藥也具有非常重要的意義。
（三）兒童患者研究
在兒童人群進(jìn)行抗 HIV 感染藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵守我國(guó)兒科藥物臨床研發(fā)相關(guān)指導(dǎo)原則。 一般應(yīng)在成人患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了藥物的安全性和初始抗病毒活性后，才能啟動(dòng)兒童臨床試驗(yàn)。兒童治療研發(fā)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)涵蓋以下內(nèi)容： 應(yīng)開發(fā)適用于兒童相應(yīng)年齡段的制劑和配方。 臨床藥理學(xué)研究，包括單劑量或多劑量給藥（根據(jù)藥物具體情況確定）的藥代動(dòng)力學(xué)研究，根據(jù)藥物在不同年齡段兒童（4 周至<18 歲）的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，評(píng)估藥物的療效和安全性，并進(jìn)一步確定兒童的給藥劑量。 積累足夠的兒童安全性數(shù)據(jù)庫(kù)，從而確證新藥在兒童患者中的安全性。一般而言，一個(gè)包含 100 名（ 4 周至<18 歲年齡段內(nèi)且有足夠的代表性）接受至少 6 個(gè)月治療的兒童患者的安全性數(shù)據(jù)庫(kù)可說(shuō)明藥物的安全性，但這一樣本量會(huì)因藥物的不同特點(diǎn)而有所不同。 應(yīng)有治療結(jié)束后的長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃，以評(píng)估新藥對(duì)兒童成長(zhǎng)和病程發(fā)展的影響，以及對(duì)病毒學(xué)抑制的持久性。至少需進(jìn)行 3 年的隨訪。
（四）合并感染乙型或丙型肝炎患者研究
HIV 與 HBV、HCV 的合并感染是臨床常見現(xiàn)象，這種合并感染的合并用藥治療臨床上也較為常見。特別在某些地區(qū)合并感染 HBV、HCV 構(gòu)成了 HIV 患者的重要組成部分。因此，這些患者在關(guān)鍵研究中可能占據(jù)了很大數(shù)量，應(yīng)研究新藥在慢性肝炎患者中肝臟的安全性。并根據(jù)藥物總體安全性特征和藥物相互作用的影響進(jìn)行合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 在非臨床研究中，當(dāng)新藥表現(xiàn)出對(duì) HIV 共感染病毒（如HBV）的抗病毒作用時(shí)，應(yīng)對(duì)新藥潛在的臨床作用進(jìn)行全面評(píng)估，包括共感染病毒的藥效學(xué)、耐藥性等。
八、臨床安全性
藥物暴露人數(shù)應(yīng)該滿足相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南的要求，以及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。當(dāng)非臨床研究或早期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示需要一個(gè)較大或持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的數(shù)據(jù)庫(kù)以充分評(píng)估潛在的藥物毒性時(shí)，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)提前溝通安全性數(shù)據(jù)庫(kù)。建議進(jìn)行 96 周或更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，繼續(xù)收集藥物的安全有效性數(shù)據(jù)，尤其是初治患者或經(jīng)治無(wú)耐藥患者。
應(yīng)進(jìn)行常規(guī)安全性項(xiàng)目的觀察，并結(jié)合非臨床研究結(jié)果和同靶點(diǎn)同作用機(jī)制藥物已有的臨床安全性數(shù)據(jù)，設(shè)置特殊針對(duì)性安全性觀察項(xiàng)目。根據(jù)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)情況，制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。
